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的综述进展论文,的研究成果4858美高梅ag

文章作者:4858美高梅网址 上传时间:2019-09-23

5月20日,国际学术期刊PLoS Genetics 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所曾艺研究组和朱学良研究组合作研究的题为Essential Roles of Cyclin Y-Like 1 and Cyclin Y in Dividing Wnt-Responsive Mammary Stem/Progenitor Cells 的研究成果,揭示了Y型周期蛋白家族在小鼠乳腺干细胞有丝分裂期干性维持中的关键性作用。

7月13日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员曾艺受邀在Cancers上发表题为Mammary development and breast caner: A Wnt perspective 的综述进展论文,对Wnt信号转导通路在乳腺发育和乳腺癌发生发展中的作用及机制进行了系统总结和研究展望。

干细胞的自我更新中,至少一个子代细胞的干细胞特性需要得以维持。细胞周期如何影响成体干细胞的干性维持仍然知之甚少。在细胞有丝分裂期,定位在细胞质膜上的Y型周期蛋白,Cyclin Y 和Cyclin Y-Like 1 招募并激活Cdk14,通过磷酸化Wnt蛋白的共受体Lrp6从而促进细胞有丝分裂期Wnt信号通路活性。这个较新的Wnt信号调控机制在细胞系被发现,但在哺乳动物中是否有生理意义仍然未知。 该工作首次利用小鼠模型揭示单敲除Ccny或Ccnyl1对胚胎发育和乳腺发育无影响,说明这两个基因有重叠的功能,而双敲除Ccny和Ccnyl1导致胚胎发育阻滞在大约E16.5天。在乳腺干细胞中进行双敲除可使其丧失体外克隆形成和移植后重建小鼠乳腺的能力。进一步的谱系示踪实验发现,双敲除导致乳腺干细胞失去竞争力,从而在乳腺发育过程中被淘汰。机理研究证实,Ccny和Ccnyl1通过增强Wnt信号通路活性而发挥作用。这些发现说明了Y型周期蛋白在有丝分裂期特异性地上调Wnt信号通路的活性具有重要的生理意义。这项工作对认识细胞周期调控干细胞命运的分子机制具有重要意义。 曾立勇、蔡车国为该论文共同第一作者,曾艺、朱学良为共同通讯作者。该工作与陈江野研究组合作完成,数据收集工作得到生化与细胞所动物实验技术平台、细胞分析技术平台和分子生物学技术平台的支持。该工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委的资金支持。4858美高梅ag 1 图示:在乳腺干细胞自我更新过程中,周期蛋白Ccny和Ccnyl1特异性地高表达于细胞分裂期,通过结合Cdk14而磷酸化Lrp6 Ser1490等位点。这种调控方式增强了分裂期的Wnt信号通路活性,对乳腺干细胞的干性维持以及乳腺形态发生起到了关键性作用。

Wnt是一个家族的细胞外蛋白,Wnt信号转导通路是进化上最保守的通道之一。Wnt蛋白与受体Frizzled/LRP偶联,级联激活细胞内转入因子TCF启动下游基因的转录调控。此外,多种细胞外的天然抑制分子和促进分子可以进一步作用于Wnt与受体的结合来调控Wnt通路的激活。迄今为止的研究表明在小鼠血液干细胞、小肠干细胞、胃干细胞、皮肤干细胞的研究里,Wnt信号转导通路对干细胞体内的功能维持和发挥起着至关重要的作用。Wnt信号转导通路和乳腺发育、乳腺癌形成有着密切的关系。

曾艺前期的研究发现Wnt家族是直接影响乳腺干细胞自我更新的微环境信号分子(Cell Stem Cell, 2010);揭示雌、孕激素通过促进乳腺管腔细胞表达Wnt家族分子Rspo1与Wnt4,从而调控乳腺干细胞的分子机制(Genes & Development,4858美高梅ag, 2014)。研究组还发现新的Wnt信号通路新的靶基因 Protein C Receptor 编码一个膜蛋白,标记多种成体干细胞,包括乳腺干细胞(Nature, 2014)及血管内皮干细胞(Cell Research, 2016)。这一系列研究结果有力地展现了Wnt信号通路对乳腺干细胞及乳腺发育的关键作用。

干细胞的病变及过度增殖常常引起肿瘤的发生。已有的研究表明Wnt信号通路的紊乱激活和乳腺癌变有着紧密的联系。此综述同时系统性地总结了目前研究领域所证实的乳腺癌病理中Wnt信号通路的转导异常,并且以最新的研究结果为基础对乳腺癌干细胞中Wnt信号通路的调控和其在癌症发生中的角色阐述了见解。

此综述由曾艺研究组博士后俞清、加拿大西蒙弗雷泽大学教授Esther Verheyen、生化与细胞所研究员曾艺合作写稿。

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