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制图了ZIKV感染宿主细胞后宿主蛋白的调节图谱

文章作者:4858美高梅网址 上传时间:2019-09-20

3月6日,国际学术期刊Journal of Virology在线发表了中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室研究员胡志红、肖庚富团队合作研究的最新成果,论文题为Quantitative proteomic analysis reveals unfolded protein response involved in severe fever with thrombocytopenia syndrome virus infection(《定量蛋白质组学研究揭示宿主细胞未折叠蛋白反应参与发热伴血小板综合征病毒的感染过程》)。该工作通过定量蛋白质组学技术,首次系统地绘制了发热伴血小板减少综合征病毒感染后宿主蛋白的调控图谱,并进一步揭示了SFTSV的感染过程依赖于宿主细胞未折叠蛋白质反应(unfold protein response, UPR)的辅助。

近期,中国科学院武汉病毒研究所肖庚富研究团队在寨卡病毒感染宿主细胞的定量蛋白质组学研究中取得新进展,绘制了ZIKV感染宿主细胞后宿主蛋白的调控图谱,系统展示了ZIKV与宿主蛋白的相互作用情况。相关论文Quantitative proteomic analysis of mosquito C6/36 cells reveals host proteins involved in Zika virus infection 在线发表在《病毒学杂志》(Journal of Virology)上。

SFTSV是近年来流行于中国、韩国、日本等多地的一种新发蜱传布尼亚病毒,确诊感染病例呈逐年增加的趋势,致死率可达30%。目前,对于SFTSV的感染机理研究得相对较少,因而制约了疫苗和药物的研发。为了全面了解SFTSV与宿主细胞的相互作用,该研究采用定量蛋白质组学技术,揭示了SFTSV感染过程中宿主细胞的动态应答图谱。通过对生物学过程的聚类分析,发现病毒感染可以显著激活宿主细胞的内质网应激(ER-stress)和UPR。进一步的功能验证发现,SFTSV感染可同时激活UPR的三条通路,其中有两条通路参与了SFTSV的复制,且病毒的糖蛋白是主要的激活因子。最后,发现与SFTSV亲缘关系较近的其他新发布尼亚病毒,包括在我国新疆古尔图地区流行的古尔图病毒(Shen et al., 2018, Emerg Microbes Infect)和美国中东部地区流行的Heartland 病毒也存在相似激活宿主细胞UPR现象,提示激活UPR可能是促进这些布尼亚病毒感染的一种保守的机制。该研究为今后深入解析SFTSV的感染机理以及抗病毒药物的研发提供了候选靶标。

2015年来,寨卡病毒爆发引起了全世界关注,其主要通过蚊子进行传播。寨卡病毒感染孕妇后,可导致胎儿小头症等疾病,严重威胁人类健康。为了探索参与ZIKV复制的宿主因子,多个实验室利用全基因敲除技术筛选到了ZIKV复制所依赖的宿主因子(Nature, Cell Reports),但这些研究并没有阐明宿主因子在病毒感染过程中的变化情况。为了系统的探索病毒感染对宿主蛋白的调控,肖庚富课题组利用高通量定量蛋白质组学技术对ZIKV感染的宿主细胞进行了分析,发现了200种受到ZIKV感染调控的宿主蛋白。进一步的生物信息学分析表明,参与内质网未折叠蛋白反应(unfold protein response)、泛素-蛋白酶体系统以及天然免疫系统等过程的宿主蛋白在ZIKV感染后发生了明显的变化。

武汉病毒所副研究员张磊砢和博士生王博为该论文的共同第一作者,副研究员王曼丽和研究员胡志红是该论文的共同通讯作者。文章得到国家自然科学基金创新研究群体项目、国家重点研发计划(2016YFC1200400)、中科院青年创新促进会项目(2018367和2013219)的资助。

随后的功能研究表明泛素-蛋白酶体系统在ZIKV的进入过程中起重要作用,针对泛素-蛋白酶体的FDA成品药Bortezomib能够在nM级别有效抑制ZIKV复制,小鼠活体实验表明Bortezomib能够在体内降低ZIKV的载量并缓解ZIKV引起的病理损伤。

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该研究首次绘制了宿主细胞对ZIKV感染的应答图谱,明确指出泛素蛋白酶系统在寨卡病毒感染过程中起关键作用,并发现FDA批准的药物Bortezomib在蚊源细胞和人源细胞上都能够抑制寨卡病毒,随后小鼠实验表明Bortezomib能在4858美高梅ag,in vivo水平有效抑制病毒的复制并缓解病毒引起的病理损伤,为阻断ZIKV的转播以及治疗ZIKV感染提供了一个候选药物。

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武汉病毒所副研究员张磊砢和研究员肖庚富为论文的通讯作者,硕士研究生辛麒麟为第一作者,武汉病毒所研究员张波和邓菲、武汉生物技术研究院质谱平台博士陈希均有贡献。该研究得到国家重点研发计划(2016YFC1200400)、中科院重点部署项目(ZDRW-ZS-2016-4)和国家自然科学基金 (No.31500144)的资助。

SFTSV感染激活宿主细胞UPR的示意图

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图1. 寨卡病毒感染引起细胞内多个生物过程的蛋白发生变化

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图2. 针对泛素蛋白酶系统的药物能够有效抑制ZIKV的复制

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