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揭示肠道菌群多样性与疾病间不一定存在相关关

文章作者:4858美高梅网址 上传时间:2019-09-20

近日,中国科学院昆明动物研究所马占山课题组在TheISME Journal上发表文章,揭示肠道菌群多样性与疾病间不一定存在相关关系。严格统计分析表明只有在大约1/3情形,菌群多样性才与“菌群相关疾病”之间具有显著关系。

近日,中国科学院昆明动物研究所马占山团队发布了两项生物信息技术,这两项技术可用于精准诊断菌群相关疾病指标的研发,也可用于其它环境微生物群系监测的研究。其技术报告以The P/N (Positive-to-Negative Links) ratio in complex networks—a promising in silico biomarker for detecting changes occurring in the human microbiomeTrios—promising in silico biomarkers for differentiating the effect of disease on the human microbiome network4858美高梅ag,为题,分别发表在Microbial EcologyScientific Reports上。两项技术的国家发明专利已进入实质审核阶段。

人体菌群主要分布在肠道、口腔、皮肤、呼吸道和生殖道五大部位,但远不止如此,在泪液、精液及乳汁等体液乃至血液和组织内也发现了菌群的存在。传统上,菌群一词主要指细菌和真菌,但人体微生物还包括病毒、质粒等,所以用“微生物群系”或“微生物组”(Microbiome)表述更为准确。目前对人体微生物群系的研究仍着重聚焦于细菌,成年人仅肠道就有多达2公斤的细菌,这些细菌的细胞数量甚至超过了人体自身体细胞的数量。幸运的是这些细菌中绝大多数对人体无害,甚至有益,但也隐藏着少数机会性病原菌。菌群与宿主间通过复杂的生理生化过程与免疫、代谢、神经中枢等相互作用,因而菌群对宿主健康和疾病有着非常深刻的影响。

现今,仍有一类疾病(例如乳腺炎、BV、IBD、肥胖、牙周炎等),由于对其发病机制缺乏完整了解,使临床诊断存在诸多障碍。它们具有一些共同特征:用一通俗说法,就是与人体“菌群失调(Dysbiosis)”密切关联,类似于自然生态系统失衡可能会引发生态灾害。“人体菌群”更准确的应称作“人体微生物群系(Microbiome)” 是指分布在人体体内(肠道、生殖道、呼吸道、口腔)和体表的大量微生物(包括细菌、病毒、噬菌体、质粒等)。如果单指细菌,则“菌群”这一传统使用名词可以继续使用。如果包括病毒、噬菌体、质粒等,则“微生物群系”应该是更加恰当的名词。另目前中文翻译中大量使用“微生物组”一词,但如果考虑,与传统上类似的“区系”一词使用,以及与“微生物宏基因组(Metagenomics)”区别;中文其它生物“组”学也都对应英文“Omics”;Omics通常也指对生物大分子(基因、宏基因,蛋白质等)“组”的研究。则“微生物群系(Microbiome)”或许更恰当。

现代医学在过去10余年最重要的进展之一即是揭示了一批“菌群相关疾病”:例如肥胖、II型糖尿病、痛风、乳腺炎、结肠直肠癌、炎性肠病、牙周炎、细菌性阴道病、过敏症、急性皮炎、肺纤维化、自闭症、抑郁症等,而且这一清单仍然在不断增加。之所以将他们称为菌群相关疾病的主要原因是:这些疾病与菌群之间关系可能仅仅是相关关系,并不见得存在病因学上“因果关系”,或者目前尚无法确定其因果关系。也因为如此,菌群相关疾病与菌群关系的研究方法,与传统医学,特别是临床医学研究有些不同。传统临床医学中所研究大多数疾病,特别是感染性疾病研究首要任务是鉴定病原(例如感冒病毒、HIV病毒)。而菌群相关疾病可能根本就没有特定病原。更为现实的情形是:菌群作为一个“微生物群落”由数百种乃至成千上万种细菌组成,与它们的宿主构成一个生态系统,或者更准确的说法:“微生物群系”(Microbiome)。正如地球上热带雨林或草原生态系统的破坏最终会影响人类生存环境,菌群生态系统的失衡(也就是大家已经熟知的菌群失调)可能会影响人类健康和对疾病的易感性。因此菌群相关疾病的研究往往需要生态学理论的引导。当然生态学原理应用于动植物疾病的防控并不是什么新鲜事,新兴的菌群“医学生态学”依赖于生物信息学或计算生物学支撑,可以看作是微生物学、医学与生物信息学的交叉领域。

人类自进入工业化时代以来,现代化的生活方式(特别是饮食习惯的改变)或为人类微生物群系带来深刻变化,这些改变很大程度上不利于健康。肥胖、糖尿病、痛风、IBD等免疫代谢相关疾病的高发构成一张可能仍在不断加长的疾病清单。科学家将这类疾病称之为菌群相关疾病(Microbiome Associated Diseases:MAD)。 然而,针对MAD的大规模、深入研究仅是过去10年间的事。由于受到菌群检测技术的限制,对此类疾病病因的研究迷失了方向;其中一些疾病的病因至今仍然未知。例如,有些疾病被认为是感染性疾病(例如乳腺炎、BV、牙周炎),但医学界却找不出确切的病原菌。又如,有些疾病被笼统归之为代谢性疾病,但确切的发病机制并不清楚。美国“人体微生物群系研究计划”以及欧盟“人体肠道微生物群系研究计划”等所采用的宏基因组学研究技术,将MAD疾病的研究推向医学前沿。但对寻找MAD疾病“病原”和诊断标准的研究仍然鲜有重大突破。与传统感染性疾病不同,通常不存在单一的“敌人”。即使存在“敌人”,敌人非常“狡猾”,他们可能形成机会性的邪恶联盟。马占山团队2015年首次揭示的乳腺炎发病机制就是其实例之一。这些机会性邪恶联盟“潜伏”在健康人体菌群内,一旦机体发生有利于他们扩张的环境,则迅速“兴风作浪”。

比较疾病与健康个体间菌群多样性的差异几乎是目前所有菌群相关疾病研究的基础分析之一,由此给人们的印象似乎是:菌群多样性与疾病发生发展密切相关。前面所提到菌群疾病关系的“1/3猜想”即是来自于马占山课题组对目前文献分析后所获得的一项发现:只有大约1/3的疾病与多样性关系才经得住严格的统计检验。换言之,多数情形所观察到的相关性可能是疾病之外的随机因素导致。这一结果可能令人有些失望,但也体现了这一研究领域目前存在的宭境。为此,作者提出了菌群相关疾病“1/3效应”猜想,并指出现有的研究基础尚不足以建立菌群多样性与疾病关系的一般理论。而建立该一般理论需要具备三个方面的研究基础。其一,需要进一步扩展生物多样性概念层次,例如,确定是否存在比多样性指数更好的生态指标。其二,需要进行生态机制的研究,即使2/3的情形多样性与疾病没有关系,也应搞清楚背后的生态机制是什么,从而回答为什么会出现“1/3效应”。其三,即使菌群多样性与疾病发生显著相关,其实与疾病病因之间仍然存在不确定关系。疾因学研究必须回答因果关系。虽然人们可能永远也无法鉴定出某病原,但仍然有一些突破口。例如,已经为大众所知晓的“菌群失调”其实就是菌群生态系统稳定性的破坏,或者失衡后恢复能力的丧失。因此,至少对1/3的疾病而言,探究“多样性—稳定性”关系可能会是一个有效的突破口。

人类微生物群系计划伊始,科学家已认识到MAD疾病乃至微生物群系研究本质上是生态学问题,并从以研究动植物为对象的宏观生态学汲取了大量理论、方法和技术。人体微生物群系生态学被认为进入了黄金时代;但这些进展并没有解决MAD疾病的诊断和病因研究中的根本性挑战。几乎所有人体菌群研究均进行多样性分析、多样性指数计算。现实中,这些多样性指数对疾病诊断的意义有限。

或许需要说明的是:该项研究只是揭示“菌群多样性”与“菌群相关疾病”的发生之间通常并没有统计学上严格的相关关系,并不是说菌群与这些疾病没有关系。菌群多样性就是度量菌群所具有的生物多样性,一般是对菌群内存在的细菌种类数量和每种细菌相对丰富程度的综合量化。

鉴于生态学分析技术的局限性,科学家对应用复杂网络科学研究菌群生态网络展开了大量研究。网络科学在过去10多年间被认为是自然科学和社会科学领域最重要的技术之一,然而在MAD疾病诊断领域却进展甚微。由于先前所定义的复杂网络特征忽略了菌群网络中特殊节点的作用,以及其相互作用方式;这些特征或是在疾病和健康样本之间无显著差别,或是“七上八下”。马占山团队制定了如下策略寻找全新的网络特征,包括“承认”代表特殊微生物种类的网络节点(例如,最高丰度物种、最高优势度物种、网络枢纽节点等)可能具备的特殊作用;区分种间相互作用的模式(相生、相克或阴、阳关系);选取尽可能简单的特征。

可能更加“悲观”的是,马占山认为菌群多样性与疾病关系的1/3猜想很可能也适用于其它生态指标。菌群生态系统可能具备相当程度的稳定性(包括抗疾病冲击能力),而自然可能本来就如此。当然,与前面提到多样性度量类似,其它生态指标可能也有局限性。因此,1/3猜想的意义可能并不在于1/3这个比例是否精确,而在于它提醒人们进行“多样性-疾病关系—生态机制—疾病病因”三步曲研究的重要性。研究团队已初步完成了对1/3关系背后生态机制的研究。病因的研究则更加复杂,必然要依赖于其它学科,特别是免疫学、动物模型实验、临床医学研究等的协作。

以上策略有效地揭示了人体微生物群系网络内部相互作用的三条基本原理:其一、物种生来并不平等,特殊物种可能具有特殊的诊断价值;其二、相生相克或阴阳平衡程度应具有重要诊断价值;其三、奥卡姆剃刀原理。正是基于此三项原理,马占山团队定义了两类生物信息标记算法。一类是菌群网络中12种三角关系,另一类是菌群网络中正负比例。三角关系虽然简单,但往往是决定系统格局和稳定性的重要因素。马占山团队定义的12种三角关系足以描述影响复杂网络系统格局和稳定性的要素;而正负比例指标显然受到了传统中医阴阳平衡思想的启示。马占山团队通过分析公共数据库中已发表的菌群相关疾病的研究数据,示范了两项生物信息诊断技术的有效性。当然,新诊断技术的适用性和有效性并非限于所检验过的这些疾病。马占山团队建立的原理、算法和软件为用户研发其它菌群相关疾病的个性化精准诊断提供了全套分析和计算技术。目前,尚无其它类似能够用于研发可靠、特异的菌群相关疾病诊断指标的通用技术。因此,新技术的发布为菌群相关疾病的精准诊断和其他环境微生物群系监测的研究提供了一项前景良好的核心使能技术。

该研究结果的发现,依赖于作者提出的两项具有不同可靠程度的算法,研究结论采用了更加保守的算法。论文以Diversity-disease relationships and shared species analyses for human microbiome-associated diseases为题,在线发表在The ISME Journal上,马占山为文章的第一作者,并与美国佛蒙特大学教授Nicholas Gotelli为共同通讯作者。研究受到国家自然科学基金、云岭产业技术领军人才、云南省国际合作项目的资助。

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昆明动物所等在人体菌群多样性与疾病关系研究中获进展

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